Un essai médicamenteux désastreux ?

Le 10 janvier à Rennes, un homme décède lors de sa participation à un essai clinique. L’accident a très vite été qualifié d’une « gravité sans précédent » (1) et met en lumière un certain nombre de dangers que peuvent présenter ces essais.

Le bilan a de quoi inquiéter : 5 hospitalisations et un décès suite à l’administration d’une molécule au cours de la phase I d’un essai effectué par le laboratoire Biotrial pour le compte de Bial via un contrat de recherche. Réalisé sur des personnes volontaires et saines afin d’évaluer la tolérance à la substance administrée à des doses croissantes, l’essai, qui avait reçu une autorisation de l’ANSM (2) après avis d’un CPP (3), conformément à la réglementation (4) a été suspendu le 11 janvier.

Cela a entrainé l’ouverture de trois enquêtes afin de déterminer les causes de l’accident auprès de l’ANSM, de l’IGAS (5) et du parquet. L’IGAS a relevé trois manquements ne concernant pas le protocole de l’essai: Biotrial ne s’est pas assez préoccupé de l’état de santé du premier volontaire hospitalisé, a poursuivi l’essai auprès des autres volontaires et a tardé à informer l’ANSM. Le rapport souligne aussi le flou de certains éléments concernant le recrutement des volontaires et les conditions permettant d’administrer des doses plus élevées. Le rapport du CSST (6) rendu le 7 mars (7) n’apporte pas d’explication.

Les essais précliniques, menés sur 4 espèces différentes n’ont pas démontré de telles complications et le décès de certains animaux est courant dans ce genre d’étude. Par ailleurs, cette molécule fait partie d’une classe bien connue et n’ayant jusqu’à présent pas posé de tels problèmes. Il semblerait que le seuil de tolérance ait été dépassé provoquant ces troubles, ce qui amène le CSST à recommander de mieux préciser les conditions d’administration de doses croissantes.

Quelques milliers d’euros pour compenser les contraintes subies (8) liées à l’essai peut constituer une motivation suffisante pour accepter de se prêter à des recherches et minimiser les risques que cela comporte , inhérents à la recherche clinique et pour lesquels les volontaires ont été informés (pour assurer la délivrance d’un consentement libre et éclairé, il est nécessaire qu’ils reçoivent une information complète et détaillée sur l’ensemble de la procédure, le but recherché, les risques encourus etc).

La législation encadrant les essais cliniques en France est une des plus protectrices et le règlement européen qui entrera prochainement en vigueur n’apporte pas d’éléments de protection supplémentaire. Le cadre législatif et règlementaire, auquel s’ajoute les normes de bonnes pratiques cliniques est très strict.

Les impératifs de santé publique nécessitent de tels essais et doivent assurer la protection des personnes, les intérêts de la science ne pouvant primer sur les intérêts des personnes. Si ce risque n’existait pas, l’étude serait inutile. Cet accident médicamenteux n’est peut être qu’un accident désastreux mais nul doute qu’il jette une part d’ombre sur les essais cliniques et leur réglementation notamment en ce qui concerne le recrutement des volontaires et le recours aux contrats de recherche.

Mise à jour:

Le rapport final du CSST a été publié le 18 avril 2016 (9) et prend le soin de préciser que les essais se sont déroulés au sein d’un « centre spécialisé disposant d’une bonne réputation ». Ce rapport conclu, après examen de plusieurs hypothèses, à un lien de causalité entre la dose administrée aux différents volontaires de la cohorte et l’accident qui en a découlé.

L’explication la plus probable est celle d’une toxicité propre à la molécule. L’administration de doses supérieures à celles entrainant une inhibition complète et prolongée chez l’homme est une hypothèse avancée au sein de ce rapport. Également, une accumulation progressive résultant de l’administration quotidienne d’une dose de 50mg est également mise en avant par le CSST. En effet, d’autres volontaires ayant reçu une dose deux fois plus forte en administration unique n’ont subi aucun dommage. Tout se passe alors «comme si quelque chose lâchait ou basculait subitement à un seuil précis de dose ou de concentration ».

Le CSST précise également, bien que cela ne lui était aucunement demandé, que sur le plan scientifique la molécule ne pouvait être considérée comme étant à risque. Par ailleurs, les données transmises lors de la demande d’autorisation de l’essai à l’ANSM, et notamment celles contenues au sein de la brochure investigateur, ne contiennent aucune information de nature à présenter un risque pour l’homme. Par ces mots, le rapport justifie, sur le plan scientifique, l’autorisation délivrée par l’ANSM dans le cadre de cet essai.

Enfin, face à la gravité de l’évènement, le CSST énonce quelques recommandations en vue des futurs essais médicamenteux. A ce titre, et dans l’optique de prévenir de tels accidents, la règlementation et les normes internationales encadrant la réalisation de tels essais devraient évoluer afin d’assurer une plus grande sécurité des personnes. Ainsi, l’utilité thérapeutique devrait être dument justifiée et les stratégies d’escalade de doses fondées sur le bon sens clinique et pharmacologique. Respecter scrupuleusement la règlementation et les recommandations au risque d’en méconnaitre l’esprit peut être dangereux pour l’homme comme en témoigne malheureusement cette affaire et ne préserve aucunement de tels accidents…

(1) Déclaration de Marisol Touraine au CHU de Rennes le 15 janvier 2016
(2) Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
(3) Comité de Protection des Personnes
(4) Article L.1121-4 du code de la santé publique
(5) Inspection Générale des Affaires Sociales
(6) Comité Scientifique Spécialisé Temporaire
(7) Voir le rapport du CSST publié le 7 mars 2016 par l’ANSM
(8) Article L.1121-21 du code de la santé publique
(9) Voir le rapport final du CSST publié le 16 avril 2016 par l’ANSM

Laura CHEVREAU

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